دکتر سپیده میرزایی ورزقانی

مدافع یا مهاجم

بعضی از مولکول‌های بدن دو چهره دارند؛ گاهی به‌عنوان عضوی از سیستم ایمنی از بدن در برابر پاتوژن‌ها محافظت می‌کنند و گاهی خودشان سیستم ایمنی را به چالش می‌کشند.
فاکتورهای رونویسی هسته‌ای گروهی از پروتئین‌های داخلی هسته‌اند که با اتصال به بخشی از DNA به سلول کمک می‌کنند قطعه مشخصی از ماده وراثتی را رونویسی و سپس از طریق فرایند ترجمه پروتئین‌سازی کند. فاکتور هسته‌ای کاپای بی (NF-κB) یکی از اعضای خانواده فاکتورهای رونویسی هسته‌ای است که نقش مهم و حیاتی در فرایندهای بیولوژیکی مختلف از جمله پاسخ ایمنی، التهاب، رشد و بقای سلولی ایفا می‌کند. می‌توان گفت همان‌طور که حضور و فعالیت این فاکتور برای سلامت انسان ضروری است، فعال‌شدن نابه‌جا یا بیش از اندازه آن نیز می‌تواند تهدیدکننده باشد. این فاکتور می‌تواند در ایجاد و گسترش بیماری‌‍‌های التهابی، خودایمنی و حتی تومورهای بدخیم مؤثر باشد؛ بنابراین شناخت و کنترل مسیرهای سیگنالینگ این فاکتور می‌تواند به بهبود روش‌های درمانی کمک کند. هر سلول می‌تواند از محیط یا سایر سلول‌ها پیام‌هایی را دریافت کند، سپس این پیام‌ها را پردازش و در نهایت پاسخ مناسب به آن‌ها را تنظیم کند. به مجموعه این اقدامات از صدور پیام تا ارسال پاسخ مسیر سیگنالینگ یا پیام‌رسانی سلولی می‌گویند.

مسیرهای دوگانه: متعارف و غیر متعارف
در هر سلول هسته‌دار بدن، همه داده‌های وراثتی وجود دارد؛ اما بسته به نوع سلول، هدف و عملکرد آن، شرایط محیطی و محل قرارگیری در بدن تنها بخشی از این داده‌ها رونویسی و ترجمه می‌شوند. در اصطلاح علمی به رونویسی از یک ژن، بیان ژن می‌گویند. فاکتورهای رونویسی هسته‌ای نقش مهمی در بیان ژن‌های دخیل در پاسخ‌های فیزیولوژیکی حیاتی انسان دارند. این فاکتورها می‌توانند پاسخ‌های التهابی، تکثیر و تمایز سلولی (تمایز فرایند تخصصی‌شدن یک سلول است)، چسبندگی سلولی و آپوپتوز  را کنترل و تنظیم کنند. مجموعه این اقدامات از طریق دو مسیر سیگنالی متعارف و غیرمتعارف انجام می‌شود. علت این نام‌گذاری، تفکیک سرعت پاسخ، ساختار و عملکرد اجزا و همچنین نوع گیرنده‌های این دو سیستم از یکدیگر است. مسیر متعارف که به آن مسیر کلاسیک نیز می‌گویند پیش‌تر از مسیر غیر متعارف کشف و مطالعه شده است. مسیر غیرمتعارف اجزا و سازوکارهایی متفاوت از مسیر متعارف دارد و تا سال‌ها ناشناخته بوده است. مسیر متعارف با سرعت بیشتری فعال می‌شود. به‌علاوه در اکثر سلول‌ها و در پاسخ به محرک‌های عمومی فعال می‌شود. این درحالی است که مسیر غیر متعارف تخصصی‌تر است و با سرعتی آرام در مقابل محرک‌های اختصاصی فعال می‌شود. پروتئین‌های NF-κB اغلب به وسیله خانواده‌ای از مهارکننده‌ها ، از جمله αIkB در سیتوپلاسم  محصور می‌شوند که در مسیر متعارف  نقش پررنگی دارند. مهارکننده‌ها شبیه به ترمز ماشین رفتار می‌کنند؛ هرگاه سلول در تولید یا ترشح ماده‌ای زیاده‌روی کند، مهارکننده‌ها سلول را وادار به توقف یا کاهش تولید آن ماده می‌کنند. درحقیقت مسیر متعارف سیگنالی فاکتور کاپا (NF-κB)، با تجزیه و تخریب این مولکول مهارکننده آغاز می‌شود. سپس کمپلکس NF-κB وارد هسته می‌شود و می‌تواند چندین ژن را فعال کند. این مسیر عملکردهای فیزیولوژیکی مهمی مانند متابولیسم استخوان، اندام‌زایی لنفوئیدی یعنی فرایند شکل‌گیری اندام‌های لنفاوی مثل طحال، غدد لنفاوی و بافت‌های لنفاوی روده، بقا و بلوغ دسته‌ای از سلول‌های ایمنی موسوم به سلول‌های B که آنتی‌بادی یا پادتن را ترشح می‌کنند و فعال‌سازی سلول‌های دندریتیک را –این سلول‌ها همانند یک میانجی مسئول شناسایی آنتی‌ژن (قطعات بیماری‌زا) هستند و پس از پردازش ،این قطعات را به سلول‌های ایمنی اکتسابی (سلول‌های T) تحویل می‌دهند- تنظیم می‌کند. جالب است بدانید در این مسیر بیان ژن سازنده مهارکننده IkBα نیز فعال می‌شود و به حفظ تعادل در فعالیت NF-κB کمک می‌کند. در مسیر غیر متعارف، سیستم سیگنالی کاپا به جای تخریب مهارکننده IkBα پروتئین P100 را پردازش و آن را به P52 تبدیل می‌کند. این تبدیل اساس بیان دسته‌ای مجزا از ژن‌هاست که می‌توانند سلول‌های B فولیکولی، سلول‌های T تنظیم‌کننده و سلول‌های بنیادی سرطان را فعال کنند. سلول‌های B فولیکولی دسته‌ای از سلول‌های سیستم ایمنی هستند که در بافت‌های لنفاوی قرار گرفته‌اند و وظایف مهمی به عهده دارند. در برخی از موارد این سلول‌ها می‌توانند منشا سرطان‌هایی مثل لنفوم فولیکولار باشند؛ به این صورت که در اثر تنظیم نادرست NF-κB، سلول‌های B فولیکولی که وظیفه دفاع از بدن را دارند، خود به سلول سرطانی تبدیل می‌شوند. در نهایت باید گفت مهار مسیر سیگنالینگ غیر متعارف کاپا، یکی از مهم‌ترین اهداف مطالعات سرطان است. 

تنظیم سیستم‌های زیستی با RNAهای غیر کدکننده
سپیده میرزایی یکی از پژوهشگران حوزه زیست‌شناسی مولکولی و درمان سرطان، بخشی از پژوهش‌های خود را به این فاکتور اختصاص داده است. مسیر سیگنالینگ NF-κB بسیار حفاظت‌شده است (در طول تکامل در موجودات مختلف بدون تغییر یا با تغییرات بسیار اندک حفظ شده‌ است) و می‌تواند بیان بیش از ۴۰۰ ژن را کنترل کند. با وجود نقش بسیار حیاتی و مهم فاکتور رونویسی NF-κB در فرایندهای فیزیولوژیک  و پاتولوژیک ، تنظیم نامنظم این فاکتور می‌تواند تکثیر سلول‌های سرطانی، متاستاز و مقاومت‌های دارویی سلول‌های توموری را تقویت کند. میرزایی معتقد است با تعدیل یا مهار NF-κB می‌توان رویکرد مناسبی در ایمونوتراپی  سرطان اتخاذ کرد. او این مسیر را هدفی مناسب برای درمان سرطان می‌داند. 
میرزایی در پژوهش‌های خود به نقش RNAهای غیر کدکننده (دسته‌ای از مولکول‌های RNA که به پروتئین ترجمه نمی‌شوند؛ اما نقش مهمی در تنظیم فعالیت‌های سلولی دارند) در متعادل‌سازی مسیر سیگنالینگ کاپا اشاره می‌کند. او معتقد است میکروRNAها (miRNAها) که از RNAهای غیرکدکننده و مسئول بررسی و تنظیم بیان ژن هستند، می‌توانند با رفتاری دوگانه سیگنالینگ NF-κB را هم مهار و هم القا کنند و در فرایند رشد و مهاجرت سلول‌های سرطانی تأثیر بگذارند. همچنین miRNAها می‌توانند پاسخ سلول‌های سرطانی به درمان‌های مختلف از جمله رادیوتراپی و شیمی‌درمانی را تنظیم کنند. از سوی دیگر RNAهای غیر کدکننده بلند (lncRNA) و RNAهای حلقوی (circRNA) نیز می‌توانند با تعدیل سیگنالینگ NF-κB، در تومورزایی تأثیرگذار باشند.  

بیش‌فعالی در سطح سلولی سیستم را به چالش می‌کشد
گاهی خطا در تنظیم عضو کوچکی از سیستم، همه سیستم را به دردسر می‌اندازد. تنظیم بیان ژن در یک سیستم ژنی ضروری است. اگر یک ژن به‌طور پیوسته خاموش یا روشن باشد بقای سیستم را با چالش اساسی روبه‌رو می‌کند. درست است که فعالیت فاکتور کاپا با بیان ژن‌های تکثیر و بقا، از مرگ سلول جلوگیری می‌کند؛ اما بیش‌فعالی آن، سیستم را به سمت تومورزایی هدایت می‌کند. فعالیت مداوم این فاکتور مانند ماشه‌ای است که پتانسیل رگ‌زایی (قابلیت ساختن رگ‌های جدید از رگ‌های موجود) و متاستاتیک (وضعیتی که نشان می‌دهد سلول‌های سرطانی به بافت‌های دیگر گسترش یافته‌اند) سلول‌های سرطانی را تقویت می‌کند؛ بنابراین خاموش کردن این ماشه با کمک RNAهای غیرکدکننده می‌تواند از گسترش سرطان جلوگیری کند. این ایده، پایه‌ای برای توسعه درمان‌های نوین مبتنی بر ایمونوتراپی قرار گرفته است.

این پژوهش‌ها نشان می‌دهد که بسیاری از داروهای ضدتومور می‌توانند بیان miRNAهای سرکوب‌گر را افزایش داده و از این طریق NF-κB را مهار کنند. این یافته چشم‌اندازی تازه در استفاده همزمان از دارو و RNAها برای درمان سرطان گشود؛ مدلی که در آن تنظیم دقیق مولکولی کلید موفقیت درمان است. ایده میرزایی این است که با بازگرداندن تعادل به NF-κB، می‌توان درمان‌هایی هدفمند و شخصی‌سازی‌شده طراحی کرد؛ درمان‌هایی که نه‌تنها رشد تومور را مهار می‌کنند، بلکه مقاومت دارویی را نیز در هم می‌شکنند. البته باید توجه داشت که در فرایند درمان، مهارکننده‌های NF-κB باید تنها در مجاورت NF-κB سلول‌های سرطانی قرار بگیرند تا از اثرگذاری آن‌ها بر NF-κBهای سلول‌های طبیعی، جلوگیری شود.